ISRIB-Medikament eliminiert die Alterung von Gehirnzellen in wenigen Tagen

Laut einer neuen Studie von Wissenschaftlern der University of California in San Francisco könnten bereits wenige Dosen eines experimentellen Arzneimittels den altersbedingten Rückgang des Gedächtnisses und der geistigen Flexibilität bei Mäusen umkehren.

Ein Medikament namens ISRIB hat bereits in Laborstudien gezeigt, dass es einige Monate nach einer traumatischen Hirnverletzung (TBI) die Gedächtnisfunktion wiederherstellt, kognitive Beeinträchtigungen beim Down-Syndrom beseitigt, Hörverlust verhindert, einige Arten von Prostatakrebs bekämpft und sogar die Wahrnehmung bei gesunden Tieren verbessert. ...

In einer neuen Studie, die am 1. Dezember 2020 im Open-Access-Journal eLife veröffentlicht wurde, haben Forscher eine schnelle kognitive Erholung bei gealterten Mäusen gezeigt, die von einer Verjüngung des Gehirns und der Immunzellen begleitet ist, was zur Erklärung von Verbesserungen der Gehirnfunktion beitragen kann.

"Die extrem schnellen Wirkungen von ISRIB zeigen zum ersten Mal, dass eine signifikante Komponente des altersbedingten kognitiven Verlusts eher durch eine reversible physiologische Blockade als durch einen anhaltenderen Abbau verursacht werden kann", sagte Suzanne Rosi, Professorin an der Abteilung für neurologische Chirurgie, Physiotherapie und Rehabilitation.

"Die Beweise deuten darauf hin, dass das alte Gehirn seine kognitiven Kernfähigkeiten nicht dauerhaft verloren hat, wie normalerweise angenommen wurde, sondern dass diese kognitiven Ressourcen immer noch vorhanden sind, aber aufgrund eines Teufelskreises von zellulärem Stress irgendwie blockiert sind", fügte Peter hinzu Walter, Professor in der Abteilung für Biochemie und Biophysik an der UCSF und Forscher am Howard Hughes Institute of Medicine. "Unsere Arbeit mit ISRIB zeigt einen Weg, diesen Kreislauf zu durchbrechen und kognitive Fähigkeiten wiederherzustellen, die im Laufe der Zeit blockiert wurden."

Könnte ein Neustart der zellulären Proteinproduktion der Schlüssel zur Überwindung des Alterns und anderer Krankheiten sein?

Peter Walter erhielt zahlreiche wissenschaftliche Auszeichnungen, darunter Breakthrough, Lasker und Shaw Awards für seine langjährige Forschung zu zellulären Reaktionen auf Stress. ISRIB, das 2013 in Walters Labor entdeckt wurde, startet die Proteinbildungsmechanismen in Zellen neu, nachdem sie durch eine der Stressreaktionen blockiert wurden - ein Mechanismus zur Kontrolle der Zellqualität, der als Integrated Stress Response (ISR; ISRIB steht für ISR InhiBitor) bezeichnet wird.

Das ISR erkennt typischerweise Probleme mit der Proteinproduktion in der Zelle - ein potenzielles Zeichen einer Virusinfektion oder krebsfördernder Genmutationen - und reagiert, indem es den zellulären Proteinsynthesemechanismus stoppt. Dieser Sicherheitsmechanismus ist entscheidend, um dysfunktionale Zellen auszusortieren. Wenn er jedoch in einem Gewebe wie dem Gehirn festsitzt, kann er zu ernsthaften Problemen führen, da die Zellen die Fähigkeit verlieren, ihre normalen Aktivitäten auszuführen.

Insbesondere kürzlich durchgeführte Tierstudien haben gezeigt, dass die chronische ISR-Aktivierung mit anhaltenden kognitiven und Verhaltensdefiziten bei Patienten nach TBI zusammenhängt. Dies zeigt, dass bei Mäusen eine kurzfristige ISRIB-Behandlung die ISR zurücksetzen und die normale Gehirnfunktion fast über Nacht wiederherstellen kann.

Kognitive Defizite bei TBI-Patienten werden häufig mit vorzeitigem Altern verglichen, was Wissenschaftler dazu veranlasst hat, sich zu fragen, ob ISR auch einem rein altersbedingten kognitiven Rückgang zugrunde liegen könnte. Es ist bekannt, dass das Altern die Produktion von zellulärem Protein im Körper gefährdet, da sich zahlreiche Lebens- und Stressfaktoren wie chronische Entzündungen ansammeln, die zu einer weit verbreiteten ISR-Aktivierung führen können.

"Wir haben gesehen, dass ISRIB die kognitive Funktion bei Tieren mit traumatischer Hirnverletzung wiederherstellt, was in vielerlei Hinsicht wie eine beschleunigte Version des altersbedingten kognitiven Rückgangs aussieht", sagen die Forscher. "Es mag nach einer verrückten Idee klingen, aber die Frage, ob dieses Medikament die Symptome des Alterns per se umkehren kann, war der nächste logische Schritt."

Um zu verstehen, wie ISRIB die Gehirnfunktion verbessern kann, untersuchten die Forscher die Aktivität und Anatomie von Zellen im Hippocampus, einem Bereich des Gehirns, der eine Schlüsselrolle beim Lernen und Gedächtnis spielt, nur einen Tag nachdem die Tiere eine Einzeldosis ISRIB erhalten hatten.

Sie fanden heraus, dass häufige Anzeichen von neuronaler Alterung buchstäblich über Nacht verschwanden: Die elektrische Aktivität der Neuronen wurde aktiver und reagierte schneller auf Stimulation, und die Zellen zeigten eine stabilere Kommunikation mit den Zellen um sie herum und zeigten auch die Fähigkeit, stabile Verbindungen untereinander zu bilden, die normalerweise beobachtet werden nur bei jungen Mäusen.

Die Forscher untersuchen weiterhin, wie genau ISRIB die kognitive Funktion mit dem Altern und anderen Erkrankungen verändert, und verstehen, wie lange die kognitiven Vorteile von ISRIB anhalten können. Unter anderen Rätseln, die durch die neuen Entdeckungen aufgeworfen wurden, ist die Entdeckung, dass ISRIB auch die Funktion von T-Zellen im Immunsystem verändert, die ebenfalls anfällig für altersbedingte Funktionsstörungen sind.

Die Ergebnisse legen einen Weg nahe, auf dem das Medikament die Wahrnehmung bei älteren Tieren verbessern und Auswirkungen auf die Behandlung von Krankheiten haben kann, die von Alzheimer bis Diabetes reichen und mit einer erhöhten Entzündung in Verbindung gebracht werden, die durch Alterung des Immunsystems verursacht wird.

Es stellt sich heraus, dass die ISR-Aktivierung und die damit verbundene Blockade der zellulären Proteinproduktion bei einem überraschend breiten Spektrum neurologischer Erkrankungen eine Rolle spielen können. Nachstehend finden Sie eine unvollständige Liste dieser Zustände, die auf einer kürzlich durchgeführten Überprüfung basieren und möglicherweise mit einem ISR-Rücksetzagenten wie ISRIB behandelt werden könnten:

Frontotemporale Demenz

Alzheimer-Erkrankung

Amyotrophe Lateralsklerose

Altersbedingter kognitiver Rückgang
Multiple Sklerose

Schädel-Hirn-Trauma

Parkinson-Krankheit

Down-Syndrom

Prionkrankheit

Man könnte meinen, dass Manipulationen am ISR, einem kritischen Mechanismus für die zelluläre Sicherheit, schwerwiegende Nebenwirkungen haben müssen, aber bisher wurde in all ihren Studien kein solcher Effekt beobachtet.

Laut Peter Walter ist dies wahrscheinlich auf zwei Faktoren zurückzuführen. Erstens sind nur wenige Dosen ISRIB erforderlich, um eine ungesunde, chronische ISR-Aktivierung in einen gesünderen Zustand zu versetzen. Danach kann sie normal auf Probleme in einzelnen Zellen reagieren. Zweitens ist ISRIB praktisch unwirksam, wenn es auf Zellen angewendet wird, die ISR in seiner stärksten Form aktiv nutzen - beispielsweise gegen eine aggressive Virusinfektion.

Beide Faktoren machen das Molekül natürlich weniger anfällig für negative Nebenwirkungen und attraktiver als potenzielles Therapeutikum. Mit den Worten von Peter Walter: "Es scheint zu schön, um wahr zu sein, aber mit ISRIB scheinen wir mitten in der Manipulation des ISR mit dem idealen therapeutischen Fenster zu sein."