Il farmaco ISRIB elimina l'invecchiamento delle cellule cerebrali in pochi giorni

Secondo un nuovo studio condotto da scienziati dell'Università della California, a San Francisco, solo poche dosi di un farmaco sperimentale potrebbero invertire il calo legato all'età della memoria e della flessibilità mentale nei topi.

Un farmaco chiamato ISRIB ha già dimostrato in studi di laboratorio che ripristina la funzione della memoria pochi mesi dopo la lesione cerebrale traumatica (TBI), elimina il deterioramento cognitivo nella sindrome di Down, previene la perdita dell'udito, combatte alcuni tipi di cancro alla prostata e migliora anche la cognizione in animali sani . ...

In un nuovo studio pubblicato il 1 ° dicembre 2020 sulla rivista ad accesso libero eLife, i ricercatori hanno dimostrato un rapido recupero cognitivo nei topi anziani, accompagnato da ringiovanimento del cervello e delle cellule immunitarie, che può aiutare a spiegare i miglioramenti nella funzione cerebrale.

"Gli effetti estremamente rapidi dell'ISRIB mostrano per la prima volta che una componente significativa della perdita cognitiva legata all'età può essere causata da una sorta di blocco fisiologico reversibile, piuttosto che da una degradazione più persistente", ha affermato Suzanne Rosi, professore presso il Dipartimento di neurologia. Chirurgia, Fisioterapia e Riabilitazione.

"Le prove suggeriscono che il vecchio cervello non ha perso in modo permanente le sue capacità cognitive di base come di solito si pensava, ma piuttosto che queste risorse cognitive esistono ancora, ma sono in qualche modo bloccate a causa di un circolo vizioso di stress cellulare", ha aggiunto Peter Walter, professore nel Dipartimento di Biochimica e Biofisica presso l'UCSF e ricercatore presso l'Howard Hughes Medical Institute. "Il nostro lavoro con ISRIB dimostra un modo per interrompere questo ciclo e ripristinare le capacità cognitive che sono state bloccate nel tempo".

Il riavvio della produzione di proteine ​​cellulari potrebbe essere la chiave per superare l'invecchiamento e altre malattie?

Peter Walter ha ricevuto numerosi premi scientifici, tra cui Breakthrough, Lasker e Shaw per i suoi molti anni di ricerca sulle risposte cellulari allo stress. L'ISRIB, scoperto nel 2013 nel laboratorio di Walter, funziona riavviando i meccanismi di produzione di proteine ​​nelle cellule dopo che sono state bloccate da una delle risposte allo stress, un meccanismo di controllo della qualità cellulare chiamato Integrated Stress Response (ISR; ISRIB sta per ISR InhiBitor).

L'ISR rileva tipicamente problemi con la produzione di proteine ​​nella cellula - un potenziale segno di infezione virale o mutazioni geniche che promuovono il cancro - e risponde fermando il meccanismo di sintesi proteica cellulare. Questo meccanismo di sicurezza è fondamentale per eliminare le cellule disfunzionali, ma se rimane bloccato in una posizione attiva in un tessuto come il cervello, può portare a seri problemi poiché le cellule perdono la capacità di svolgere le loro normali attività.

In particolare, recenti studi sugli animali hanno dimostrato che l'attivazione cronica di ISR ​​è implicata in deficit cognitivi e comportamentali persistenti osservati nei pazienti post-TBI, dimostrando che nei topi, il trattamento ISRIB a breve termine può resettare l'ISR e ripristinare la normale funzione cerebrale quasi dall'oggi al domani.

I deficit cognitivi nei pazienti con trauma cranico sono spesso paragonati all'invecchiamento precoce, il che ha portato gli scienziati a chiedersi se l'ISR possa anche essere alla base del declino cognitivo puramente legato all'età. È noto che l'invecchiamento mette a rischio la produzione di proteine ​​cellulari nel corpo, poiché si accumulano numerosi fattori di vita e di stress come l'infiammazione cronica, che possono portare a una diffusa attivazione ISR.

"Abbiamo visto ISRIB ripristinare la funzione cognitiva negli animali con lesioni cerebrali traumatiche, che in molti modi sembra una versione accelerata del declino cognitivo legato all'età", dicono i ricercatori. "Può sembrare un'idea folle, ma la questione se questo farmaco può invertire i sintomi dell'invecchiamento in quanto tale è stato il passo logico successivo".

Per capire come l'ISRIB possa migliorare la funzione cerebrale, i ricercatori hanno esaminato l'attività e l'anatomia delle cellule dell'ippocampo, un'area del cervello che svolge un ruolo chiave nell'apprendimento e nella memoria, appena un giorno dopo che agli animali era stata somministrata una singola dose di ISRIB.

Hanno scoperto che i segni comuni dell'invecchiamento neuronale sono scomparsi letteralmente dall'oggi al domani: l'attività elettrica dei neuroni è diventata più attiva e più reattiva alla stimolazione e le cellule hanno mostrato una comunicazione più stabile con le cellule intorno a loro e hanno anche dimostrato la capacità di formare connessioni stabili con l'un l'altro, che di solito si osservano solo nei topi giovani.

I ricercatori continuano a studiare come ISRIB altera la funzione cognitiva con l'invecchiamento e altre condizioni e per capire per quanto tempo i benefici cognitivi di ISRIB possono persistere. Tra gli altri misteri sollevati dalle nuove scoperte c'è la scoperta che ISRIB altera anche la funzione dei linfociti T nel sistema immunitario, anch'essi soggetti a disfunzioni legate all'età.

I risultati suggeriscono un percorso in cui il farmaco può migliorare la cognizione negli animali più anziani e può avere implicazioni per il trattamento di malattie che vanno dall'Alzheimer al diabete, che sono state collegate all'aumento dell'infiammazione causata dall'invecchiamento del sistema immunitario.

Risulta che l'attivazione dell'ISR e il blocco associato della produzione di proteine ​​cellulari possono svolgere un ruolo in una gamma sorprendentemente ampia di condizioni neurologiche. Di seguito è riportato un elenco parziale di queste condizioni, basato su una revisione recente, che potrebbe essere potenzialmente trattata con un agente di ripristino dell'ISR come ISRIB:

Demenza frontotemporale

Il morbo di Alzheimer

Sclerosi laterale amiotrofica

Declino cognitivo legato all'età Sclerosi multipla

Trauma cranico

morbo di Parkinson

Sindrome di Down

Malattia da prioni

Si potrebbe pensare che la manomissione dell'ISR, un meccanismo critico per la sicurezza cellulare, sia destinata a causare gravi effetti collaterali, ma finora non è stato osservato alcun effetto del genere in tutti i loro studi.

Secondo Peter Walter, ciò è probabilmente dovuto a due fattori. Innanzitutto, bastano poche dosi di ISRIB per scaricare l'attivazione ISR cronica e malsana in uno stato più sano, dopo di che può ancora rispondere normalmente ai problemi nelle singole cellule. In secondo luogo, l'ISRIB è praticamente inefficace se applicato a cellule che utilizzano attivamente l'ISR nella sua forma più potente, ad esempio contro un'infezione virale aggressiva.

Naturalmente, entrambi questi fattori rendono la molecola molto meno probabile che subisca effetti collaterali negativi e più attraente come potenziale agente terapeutico. Nelle parole di Peter Walter: "Sembra troppo bello per essere vero, ma con l'ISRIB ci sembra di essere nel bel mezzo della manipolazione dell'ISR con la finestra terapeutica ideale".