A droga ISRIB elimina o envelhecimento das células cerebrais em poucos dias

Apenas algumas doses de uma droga experimental podem reverter os declínios relacionados à idade na memória e flexibilidade mental em ratos, de acordo com um novo estudo realizado por cientistas da Universidade da Califórnia, em San Francisco.

Uma droga chamada ISRIB já demonstrou em estudos de laboratório que restaura a função da memória alguns meses após o traumatismo cranioencefálico (TCE), elimina o comprometimento cognitivo na síndrome de Down, previne a perda auditiva, combate alguns tipos de câncer de próstata e até melhora a cognição em animais saudáveis. ...

Em um novo estudo publicado em 1º de dezembro de 2020 na revista de acesso aberto eLife, os pesquisadores demonstraram uma rápida recuperação cognitiva em ratos idosos, acompanhada pelo rejuvenescimento do cérebro e das células imunológicas, o que pode ajudar a explicar as melhorias na função cerebral.

"Os efeitos extremamente rápidos do ISRIB mostram pela primeira vez que um componente significativo da perda cognitiva relacionada à idade pode ser causado por algum tipo de bloqueio fisiológico reversível, em vez de degradação mais persistente", disse Suzanne Rosi, professora do Departamento de Cirurgia Neurológica, Fisioterapia e Reabilitação.

“A evidência sugere que o cérebro antigo não perdeu permanentemente suas habilidades cognitivas básicas como geralmente se supunha, mas sim que esses recursos cognitivos ainda existem, mas estão de alguma forma bloqueados devido a um ciclo vicioso de estresse celular”, acrescentou Peter Walter, professor do Departamento de Bioquímica e Biofísica da UCSF e pesquisador do Howard Hughes Medical Institute. "Nosso trabalho com o ISRIB demonstra uma maneira de quebrar este ciclo e restaurar as habilidades cognitivas que foram bloqueadas ao longo do tempo."

Reiniciar a produção de proteína celular pode ser a chave para superar o envelhecimento e outras doenças?

Peter Walter recebeu vários prêmios científicos, incluindo os prêmios Breakthrough, Lasker e Shaw por seus muitos anos de pesquisa em respostas celulares ao estresse. ISRIB, descoberto em 2013 no laboratório de Walter, funciona reiniciando os mecanismos de produção de proteínas nas células depois que foram bloqueados por uma das respostas de estresse - um mecanismo de controle de qualidade celular chamado de Resposta Integrada ao Estresse (ISR; ISRIB significa ISR InhiBitor).

O ISR geralmente detecta problemas com a produção de proteínas na célula - um sinal potencial de infecção viral ou mutações genéticas promotoras de câncer - e responde interrompendo o mecanismo de síntese de proteína celular. Este mecanismo de segurança é fundamental para eliminar células disfuncionais, mas se ficar preso em uma posição em um tecido como o cérebro, pode levar a sérios problemas, pois as células perdem a capacidade de realizar suas atividades normais.

Em particular, estudos recentes em animais mostraram que a ativação ISR crônica está implicada em déficits cognitivos e comportamentais persistentes observados em pacientes pós-TBI, mostrando que em camundongos, o tratamento ISRIB de curto prazo pode redefinir o ISR e restaurar a função cerebral normal quase durante a noite.

Os déficits cognitivos em pacientes com TCE são frequentemente comparados ao envelhecimento prematuro, o que levou os cientistas a se perguntarem se o ISR também pode estar subjacente ao declínio cognitivo puramente relacionado à idade. É bem sabido que o envelhecimento prejudica a produção de proteínas celulares no corpo, pois vários fatores de vida e de estresse, como inflamação crônica, se acumulam, o que pode levar à ativação generalizada de ISR.

"Nós vimos o ISRIB restaurar a função cognitiva em animais com lesão cerebral traumática, que em muitos aspectos se parece com uma versão acelerada do declínio cognitivo relacionado à idade", dizem os pesquisadores. "Pode parecer uma ideia maluca, mas a questão de saber se essa droga pode reverter os sintomas do envelhecimento por si só foi o próximo passo lógico."

Para entender como o ISRIB pode melhorar a função cerebral, os pesquisadores analisaram a atividade e a anatomia das células no hipocampo, uma área do cérebro que desempenha um papel fundamental no aprendizado e na memória, apenas um dia depois que os animais receberam uma única dose de ISRIB.

Eles descobriram que os sinais comuns de envelhecimento neuronal desapareceram literalmente da noite para o dia: a atividade elétrica dos neurônios tornou-se mais ativa e mais responsiva à estimulação, e as células mostraram uma comunicação mais estável com as células ao seu redor, e também demonstraram a capacidade de formar conexões estáveis ​​umas com as outras, que geralmente são observadas apenas em ratos jovens.

Os pesquisadores continuam a estudar como exatamente o ISRIB altera a função cognitiva com o envelhecimento e outras condições, e a entender por quanto tempo os benefícios cognitivos do ISRIB podem durar. Entre outros mistérios levantados pelas novas descobertas está a descoberta de que o ISRIB também altera a função das células T no sistema imunológico, que também são propensas a disfunções relacionadas à idade.

As descobertas sugerem um caminho pelo qual a droga pode melhorar a cognição em animais mais velhos e pode ter implicações no tratamento de doenças que vão desde Alzheimer até diabetes, que têm sido associadas ao aumento da inflamação causada pelo envelhecimento do sistema imunológico.

Acontece que a ativação ISR e o bloqueio associado da produção de proteína celular podem desempenhar um papel em uma variedade surpreendentemente ampla de condições neurológicas. Abaixo está uma lista parcial dessas condições, com base em uma revisão recente, que poderiam ser potencialmente tratadas com um agente de redefinição de ISR como o ISRIB:

Demência frontotemporal

doença de Alzheimer

Esclerose lateral amiotrófica

Declínio cognitivo relacionado à idade
Esclerose múltipla

Traumatismo crâniano

Mal de Parkinson

Síndrome de Down

Doença de príon

Pode-se pensar que adulterar o ISR, um mecanismo crítico para a segurança celular, está fadado a causar efeitos colaterais graves, mas até agora, nenhum desses efeitos foi observado em todos os estudos.

De acordo com Peter Walter, isso provavelmente se deve a dois fatores. Primeiro, são necessárias apenas algumas doses de ISRIB para descartar a ativação de ISR crônica e não saudável para um estado mais saudável, após o qual ainda pode responder normalmente a problemas em células individuais. Em segundo lugar, o ISRIB é praticamente ineficaz quando aplicado a células que usam ISR ativamente em sua forma mais poderosa - por exemplo, contra uma infecção viral agressiva.

Naturalmente, ambos os fatores tornam a molécula muito menos provável de sofrer efeitos colaterais negativos e mais atraente como um potencial agente terapêutico. Nas palavras de Peter Walter: "Parece bom demais para ser verdade, mas com o ISRIB parecemos estar no meio de uma manipulação do ISR com a janela terapêutica ideal."