Le médicament ISRIB élimine le vieillissement des cellules cérébrales en quelques jours
Selon une nouvelle étude menée par des scientifiques de l'Université de Californie à San Francisco, seules quelques doses d'un médicament expérimental pourraient inverser la baisse de la mémoire et de la flexibilité mentale liées à l'âge chez la souris.
Un médicament appelé ISRIB a déjà montré dans des études de laboratoire qu'il restaure la fonction de la mémoire quelques mois après un traumatisme crânien (TCC), élimine les troubles cognitifs du syndrome de Down, prévient la perte auditive, combat certains types de cancer de la prostate et améliore même la cognition chez les animaux en bonne santé. ...
Dans une nouvelle étude publiée le 1er décembre 2020 dans la revue en libre accès eLife, des chercheurs ont montré une récupération cognitive rapide chez des souris âgées, accompagnée d'un rajeunissement du cerveau et des cellules immunitaires, ce qui peut aider à expliquer les améliorations de la fonction cérébrale.
«Les effets extrêmement rapides de l'ISRIB montrent pour la première fois qu'une composante importante de la perte cognitive liée à l'âge peut être causée par une sorte de blocage physiologique réversible, plutôt que par une dégradation plus persistante», a déclaré Suzanne Rosi, professeur au Département de chirurgie neurologique, physiothérapie et rééducation.
«Les preuves suggèrent que l'ancien cerveau n'a pas perdu définitivement ses capacités cognitives fondamentales comme on le supposait habituellement, mais plutôt que ces ressources cognitives existent toujours, mais sont en quelque sorte bloquées en raison d'un cercle vicieux de stress cellulaire», a ajouté Peter Walter, professeur au Département de biochimie et de biophysique de l'UCSF et chercheur à l'Institut médical Howard Hughes. "Notre travail avec ISRIB démontre un moyen de briser ce cycle et de restaurer des capacités cognitives qui ont été bloquées au fil du temps."
Le redémarrage de la production de protéines cellulaires pourrait-il être la clé pour surmonter le vieillissement et d'autres maladies?
Peter Walter a reçu de nombreux prix scientifiques, notamment des prix Breakthrough, Lasker et Shaw pour ses nombreuses années de recherche sur les réponses cellulaires au stress. ISRIB, découvert en 2013 dans le laboratoire de Walter, fonctionne en redémarrant les mécanismes de fabrication de protéines dans les cellules après qu'elles ont été bloquées par l'une des réponses au stress - un mécanisme de contrôle de la qualité des cellules appelé Integrated Stress Response (ISR; ISRIB signifie ISR InhiBitor).
L'ISR détecte généralement les problèmes de production de protéines dans la cellule - un signe potentiel d'infection virale ou de mutations génétiques favorisant le cancer - et réagit en arrêtant le mécanisme de synthèse des protéines cellulaires. Ce mécanisme de sécurité est essentiel pour éliminer les cellules dysfonctionnelles, mais s'il reste bloqué en position active dans un tissu comme le cerveau, il peut entraîner de graves problèmes car les cellules perdent la capacité d'effectuer leurs activités normales.
En particulier, des études animales récentes ont montré que l'activation chronique des ISR est impliquée dans les déficits cognitifs et comportementaux persistants observés chez les patients post-TBI, montrant que chez la souris, un traitement ISRIB à court terme peut réinitialiser l'ISR et restaurer la fonction cérébrale normale presque du jour au lendemain.
Les déficits cognitifs chez les patients TBI sont souvent comparés au vieillissement prématuré, ce qui a conduit les scientifiques à se demander si les ISR pourraient également être à l'origine d'un déclin cognitif purement lié à l'âge. Il est bien connu que le vieillissement met en péril la production de protéines cellulaires dans le corps, car de nombreux facteurs de vie et de stress tels que l'inflammation chronique s'accumulent, ce qui peut conduire à une activation généralisée des ISR.
«Nous avons vu ISRIB restaurer la fonction cognitive chez les animaux atteints de lésions cérébrales traumatiques, ce qui à bien des égards ressemble à une version accélérée du déclin cognitif lié à l'âge», disent les chercheurs. "Cela peut sembler une idée folle, mais la question de savoir si ce médicament peut inverser les symptômes du vieillissement en tant que tel était la prochaine étape logique."
Pour comprendre comment ISRIB pourrait améliorer la fonction cérébrale, les chercheurs ont examiné l'activité et l'anatomie des cellules de l'hippocampe, une zone du cerveau qui joue un rôle clé dans l'apprentissage et la mémoire, juste un jour après que les animaux ont reçu une dose unique d'ISRIB.
Ils ont constaté que les signes communs du vieillissement neuronal disparaissaient littéralement du jour au lendemain: l'activité électrique des neurones est devenue plus active et plus réceptive à la stimulation, et les cellules ont montré une communication plus stable avec les cellules qui les entouraient, et ont également démontré la capacité de former des connexions stables les unes avec les autres, qui sont généralement observées. seulement chez les jeunes souris.
Les chercheurs continuent d'étudier comment l'ISRIB modifie exactement la fonction cognitive avec le vieillissement et d'autres conditions, et comprennent combien de temps les avantages cognitifs d'ISRIB peuvent durer. Parmi les autres mystères soulevés par les nouvelles découvertes, il y a la découverte que l'ISRIB modifie également la fonction des cellules T dans le système immunitaire, qui sont également sujettes à un dysfonctionnement lié à l'âge.
Les résultats suggèrent une voie dans laquelle le médicament peut améliorer la cognition chez les animaux plus âgés et peut avoir des implications pour le traitement de maladies allant de la maladie d'Alzheimer au diabète, qui ont été liées à une inflammation accrue causée par le vieillissement du système immunitaire.
Il s'avère que l'activation des ISR et le blocage associé de la production de protéines cellulaires peuvent jouer un rôle dans une gamme étonnamment large de conditions neurologiques. Vous trouverez ci-dessous une liste partielle de ces conditions, basée sur un examen récent, qui pourraient potentiellement être traitées avec un agent de réinitialisation ISR comme ISRIB:
Démence frontotemporale
La maladie d'Alzheimer
La sclérose latérale amyotrophique
Déclin cognitif lié à l'âge
Sclérose en plaques
Lésion cérébrale traumatique
la maladie de Parkinson
Le syndrome de Down
Maladie à prions
On pourrait penser que la falsification de l'ISR, un mécanisme critique pour la sécurité cellulaire, est vouée à provoquer des effets secondaires graves, mais jusqu'à présent, aucun effet de ce type n'a été observé dans toutes leurs études.
Selon Peter Walter, cela est probablement dû à deux facteurs. Premièrement, il suffit de quelques doses d'ISRIB pour rejeter l'activation ISR chronique malsaine dans un état plus sain, après quoi il peut encore répondre normalement aux problèmes dans les cellules individuelles. Deuxièmement, ISRIB est pratiquement inefficace lorsqu'il est appliqué à des cellules qui utilisent activement ISR sous sa forme la plus puissante - par exemple, contre une infection virale agressive.
Naturellement, ces deux facteurs rendent la molécule beaucoup moins susceptible de subir des effets secondaires négatifs et plus attrayante en tant qu'agent thérapeutique potentiel. Selon Peter Walter: "Cela semble trop beau pour être vrai, mais avec ISRIB, nous semblons être en train de manipuler les ISR avec la fenêtre thérapeutique idéale."